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Según un estudio piloto, la hormona GnRH podría mejorar el lenguaje, la memoria y otras funciones intelectuales de las personas que sufren este trastorno.
[National Human Genome Research Institute, dominio público]
Uno de cada 800 niños nace con síndrome de Down, la causa genética más común de discapacidad intelectual. La gran mayoría de casos se deben a que esas personas tienen tres copias del cromosoma 21 en lugar de dos. Su fertilidad también es reducida y su sentido del olfato o se ha perdido o está muy dañado. Hasta ahora, no se ha hallado ningún tratamiento para mejorar los síntomas neurológicos.
Según un estudio publicado el 1 de septiembre en Science, una hormona conocida por regular la función reproductiva (la GnRH u hormona liberadora de gonadotropina) podría ser un tratamiento prometedor para los problemas cognitivos asociados a este trastorno. Los autores son Vincent Prevot, neurocientífico del Instituto Nacional Francés de Salud e Investigación Médica (INSERM, por sus siglas en francés), situado en Lille, y un equipo de investigadores europeos (entre los que se encuentran algunos miembros del Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer de Barcelona). Observaron que, en ratones modificados genéticamente para que presentaran la trisomía, el descenso de los niveles de GnRH era paralelo a la aparición de déficits cognitivos. La posterior restauración de la hormona revirtió las discapacidades. También realizaron un ensayo con siete varones con síndrome de Down, en seis de los cuales mejoró la cognición. Los resultados allanan el camino para la realización de más ensayos clínicos. También podrían servir para mejorar otras afecciones relacionadas con el deterioro cognitivo, incluida la enfermedad de Alzheimer.
Para las personas que padecen el síndrome de Down, la pubertad supone un empeoramiento de sus problemas cognitivos, y muchos sufren un deterioro de la capacidad olfativa. En un estudio previo, Prevot y su equipo descubrieron que, justo antes de iniciarse esta etapa, se activa un «interruptor molecular» que eleva los niveles de GnRH. El interruptor consiste en parte en unas moléculas llamadas microARN que se encuentran en las neuronas secretoras de GnRH, donde controlan la liberación de la hormona, la cual, a su vez, regula la pubertad. Por esta razón se plantearon si la GnRH podría desempeñar un doble papel en el síndrome de Down. Por una parte, afectaría tanto a la fertilidad como a la maduración sexual y, por otra, al deterioro cognitivo.
Estas neuronas se encuentran principalmente en el hipotálamo, una región profunda del cerebro que controla funciones corporales como la presión sanguínea y el hambre. Desde allí, se conectan con la pituitaria, donde liberan pulsos de GnRH, gracias a los cuales regulan el desarrollo sexual y la fertilidad. Todo esto está muy estudiado, pero algunas de estas neuronas también se conectan con la corteza y el hipocampo, regiones cerebrales asociadas con el aprendizaje y la memoria. «Se especulaba que la GnRH debe de hacer algo en el cerebro», señala Hanne Hoffmann, neurobióloga de la Universidad Estatal de Michigan, que no participó en el estudio pero que escribió un artículo sobre él en Science. Nadie había averiguado qué hacía esta hormona. Hasta ahora.
El equipo estudió ratones trisómicos que mostraban síntomas similares a los asociados al síndrome de Down. Después de ver cómo se deterioraban su olfato y su función cognitiva y cómo se reducían los niveles de GnRH en la pubertad, se dispusieron a comprobar si los cambios eran reversibles. También observaron que el funcionamiento de la red de microARN y genes que controlan el interruptor de la hormona estaba desequilibrado, por lo que primero intentaron elevar los niveles de uno de los microARN. De este modo, revirtieron los déficits olfativo y cognitivo. «Este trabajo revela la importancia de nuevos actores, como los microARN, que es muy posible que desempeñen un papel en la neuropatología de este trastorno», señala Mara Dierssen, neurobióloga del Centro de Regulación Genómica de Barcelona, quién no participó en el estudio.
Para asegurarse de que la causa del beneficio conseguido era la GnRH, el equipo utilizó diversas técnicas para potenciar la hormona. Utilizaron inyecciones de células, injertos de tejido cerebral de ratones sanos y una técnica llamada quimiogenética, en la que se inserta genéticamente en las neuronas un interruptor que luego se activa con un fármaco. El resultado siempre era el mismo: se recuperaban las funciones al mismo nivel que en los ratones sanos. En ratones en los que se imitó la enfermedad de Alzheimer se obtuvieron resultados parecidos, que, según Prevot «fueron tan convincentes que un miembro del equipo propuso probarlo con pacientes con síndrome de Down.
Realizaron un estudio piloto con siete varones adultos. El tratamiento consistió en administrar pulsos regulares de GnRH durante seis meses mediante una minibomba que se insertaba bajo la piel. Luego realizaron pruebas cognitivas y se les practicaron escáneres cerebrales para comprobar cuál era el estado de las conexiones neuronales, antes y después del tratamiento. Según Prevot, «las pruebas cognitivas de seis de los siete pacientes mejoraron entre un 20 y un 30 por ciento. Y lo más increíble fue que vimos que, en los siete individuos, la conectividad funcional aumentó en las áreas corticales implicadas en el habla y en la orientación tridimensional». Más específicamente, se produjeron mejoras en la comprensión verbal y en la memoria episódica, pero no en el sentido del olfato.
El tratamiento fue seguro, lo que no resulta sorprendente, ya que utiliza pulsos hormonales diseñados para imitar los patrones naturales de liberación. «Lo que hace que todo esto sea muy emocionante es que “se apoya” en lo que ya existe», señala Hoffmann. Sin embargo, todavía no se ha demostrado que esta técnica mejore la capacidad cognitiva de las personas con síndrome de Down. Para el genetista Styilianos Antonarakis, de la Universidad de Ginebra, que no participó en el estudio, «la relación con el deterioro cognitivo humano sigue siendo hipotética. El experimento en humanos es muy preliminar y carece de grupos de control». Pero, según Dierssen, este estudio es un punto de partida para nuevas investigaciones: «Aunque es muy prometedor, debemos ser cautos y no crear expectativas demasiado altas». Aunque los ratones hembras también sufren esos déficits, en su estudio clínico no han participado mujeres. «Los patrones de liberación de la GnRH son mucho más complejos en ellas.» Hoffmann señala que «la frecuencia del pulso cambia como parte del ciclo menstrual; por eso es más difícil. Pero espero que esto también funcione con las féminas».
Este otoño, se pondrá en marcha en diferentes instituciones un ensayo clínico en el que participarán 70 pacientes de ambos sexos. El equipo también planea utilizar otros enfoques. «Si la terapia con GnRH mejora la cognición en este grupo grande de personas con síndrome de Down, se nos abrirán muchas posibilidades», comenta Prevot. El experimento con los ratones nos muestra que se podría ralentizar el declive cognitivo de los pacientes con Alzheimer. De hecho, ya existe un ensayo clínico para tratar esta enfermedad con una molécula similar a la GnRH. También puede servir para otros declives cognitivos relacionados con la edad. «No vamos a retrasar el envejecimiento, pero podemos retrasar el declive cognitivo, lo que sería maravilloso», señala Hoffmann.
Referencia: «GnRH replacement rescues cognition in Down syndrome»; María Manfredi-Lozano et al. en Science, vol. 377, n.º 6610, 2 de septiembre de 2022.
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